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Atlas Immunologie .pdf



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Atlas de poche
d immunologie

Dans la même collection
Atlas de poche de génétique, par E. Passarge
Atlas de poche d'histologie, par W Kunhel
Atlas de poche d'embryologie, par A Drews
Atlas de poche de bioi himie, par J Koolman et K.H. Rbhm
Atlas de poche physiologie, par S Silbemagi et A Despopoulos
Atlas de poche de physiopathologie, par S Silbemagi et F Lang
Atlas de poche de pharmacologie, fiai H Luilmann, K Mohr et A. Ziegler
Atlas de poche de microbiologie, par T Hart et P Shears
Atlas de poche de mycologie, par G Midgiey, Y Clayton et R.J. Hay
Atlas de poche d'hématologie, par H Themi
Atlas en couleurs de pathologie infectieuse, par N J Beeching et FJ. Nye
Atlas de poche d'anatomie.'W Kahie, H Leonhardt et W Platzer
Atlas de poche d'anatomie en coupes sériées TDM-IRM, parTB. MûlleretE. ReH
Atlas de poche de cardiologie, par A Timmis et S Brecker
Atlas de poche des méthodes d'analyse, par G Schwedt
Atlas de poche des maladies sexuellement transmissibles, par A. Wisdorn et D.A. Hawkins

Chez le même éditeur
Immunologie, collection « De la biologie à la clinique », par J.-F. Bach
Traité d'immunologie, par J -F Bach
Immunologie de la reproduction, par G.-A. Voisin, Ph. Edelman, N. Genetet, J.-F. Bach et Cl. Sureau
Immunologie animale, par P-P Pastoret et H. Bazin
îmmuno-rhumatologie, par J. Sany et J. Clôt
ïmmuno-hématologie et immuno-généïique, par Goudemand et Ch. Sahnon

Atlas de poche
d 9 immunologie
Bases, analyses biologiques, pathologies
Gerd-Riidiger Burmester, Antonio Pezzutto
En collaboration avec Timo Ulrichs
et Alexandra Aicher

Traduit de l'allemand par
Péter Van Endert
Directeur de recherche Inserm, Inserm U25
Hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Médecine-Sciences
Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 PARIS

L'édition originale de cet ouvrage a été publiée en allemand sous le titre :
Taschenatlas der Immunologie. Grundiagen, Labor, Klinik.
© 1998, Georg Thieme Verlag, RûdigerstraBe 14, D-70469 Stuttgart.

Pour recevoir le catalogue Flammarion Médecine-Science,
II suffit d'envoyer vos nom et adresse à :
Flammarion Médecine-Sciences
4, rue Casimir-Delavigne
75006 Paris
Vous pouvez consulter notre site internet :
http://www.medecine-flammarion.com
ISBN: 2-257-15076-7

© 2000, Flammarion pour la traduction française.

Ce livre est dédié à Nicholas Avrion Mitchison, ancien
directeur du Centre de recherche sur les maladies rhumatologiques de Berlin (Deutsche Rheumaforschungszentrum), à l'occasion de son 70e anniversaire.

VI

Adresses
Dr. Alexandra Aicher
Department of Microbiology and Inununology
University of Washington
Médical Center

Dr. med. Timo Ulrichs
Max-Planck-Institut fur Infektionsbiologie
Monbijoustralie 2
10117 Berlin

BOX 357330

Seattle WA 98195
Prof. Dr. med. Gerd-R. Bunnester
Humboldt-Universitât zu Berlin
Universitâtskiinikum Charité
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
SchumannstraBe 20/21
10117 Berlin
Prof. Dr. med. Antonio Pezzutto
Humboldt-Universitât zu Berlin
Universitâtskiinikum Charité
Robert-RossIe-Klinik
Lindenberger Weg 80
13125 Berlin

Prof. Jûrgen Wirth
FH-Darmstadt
FB Gestaltung
Olbrichweg 10
64287 Darmstadt

vu

À propos des auteurs

Gerd-Riidiger Bunnester

Antonio Pe^uîîo

Gerd-Riidiger Burmester est né en 1953 à
Hanovre (Allemagne) où il a étudié la médecine
de 1972 à 1978 et a préparé une thèse sous la
direction de Joachim R. Kalden. Très intéressé
par l'Immunologie clinique et la Rhumatologie
pendant ses études, il approfondit ces disciplines
dans ses recherches post-doctorales sous la
direction de Henry Kunkel et Robert Winchester
à la Rockefeller University (New York). Il travailla ensuite à l'université d'Erlangen (Allemagne), où il fut nommé Professeur en 1990. Il
occupe actuellement la chaire de Rhumatologie
et d'Immunologie clinique de l'hôpital Charité à
la Humboldt-Universitât de Berlin. Il est spécialiste en Rhumatologie expérimentale et clinique
et en Immunologie clinique. Il s'intéresse également à l'enseignement didactique de la médecine. Gerd-Rudiger Burmester est marié et a
deux enfants.
Pour la rédaction de cet Atlas de poche, il fut
assisté par Timo Ulrichs qui travaille au MaxPlanck-Institut fur Infektionsbiologie et est
médecin attaché au département de Rhumatologie de l'hôpital Charité.
Antonio Pezzutto, né à Murano près de Venise en
1953, a fait ses études de médecine à l'université

Jûrgen Wirîh

de Padou entre 1972 et 1978. Sa thèse portait sur
l'immunologie des tumeurs et il obtint le titre de
spécialiste en Hématologie clinique et Hématologie de laboratoire. En 1983, il travailla au
département de Médecine interne, où il fut
impressionné par la personnalité professionnelle autant qu'humaine de Wemer Hunstein. En
1994, il fut nommé Professeur au département
d'Hématologie, Oncologie et Immunologie des
tumeurs de la Robert-RossIe-Klinik de l'hôpital
Charité de la Humboldt-Universitât de Berlin.
Il dirige actuellement l'unité d'Immunologie
moléculaire au centre de médecine moléculaire
Max-Delbriick de Berlin-Buch. Il s'intéresse
particulièrement à l'immunologie des tumeurs.
Antonio Pezzutto est marié à une chercheuse
britannique et a deux enfants.
Pour l'élaboration du texte et des graphiques, il
fut assisté par Alexandra Aicher, sa collaboratrice au laboratoire d'Immunologie de la RobertRôssIer-Klinik pendant deux ans. Alexandra
Aicher a fait ses études de médecine à Ulm et
Kiel, a ensuite préparé sa thèse à Ulm et pousuit
actuellement ses recherches sur les cellules dendritiques au département d'Immunologie et de
Microbiologie de l'universtié de Washington
(Seattle).

VIII
Jurgen Wirth commença ses études après le
lycée a Fnedberg (Hesse) à l'école des beaux
arts d'Offenbach (Hesse) et s'inscrivit ensuite à
l'école d'arts plastiques de Berlin Le graphisme
libre et l'illustration furent ses principaux sujets
d'études II obtint ensuite un diplôme a l'école
de conception d'Offenbach A partir de 1963,
Jurgen Wirth participa a la conception d'expositions dans le cadre de la rénovation du musée
Senckenberg a Francfort, ou il développa des
idées novatrices Dans le même temps, il collaborait avec plusieurs éditeurs, pour lesquels il

réalisa des illustrations et des graphiques pour
des ouvrages scolaires spécialisés et scientifiques Jurgen Wirth a reçu plusieurs distinctions
pour ses illustrations et conceptions de livres En
1978, il fut nomme Professeur a l'école supérieure spécialisée de Schwabisch Gmund et, en
1986, Professeur a la faculté de conception de
Darmstadt II enseigne les arts graphiques et les
méthodes de representalion dans les sciences et,
depuis 1987, la conception des graphiques assistée par ordinateur Jurgen Wirth est marie et a
trois enfants

IX

préface
L'immunologie est une discipline dynamique
qui, comme la neurologie, évolue très rapidement et dont les avancées enrichissent de nombreux domaines de médecine et de biologie Elle
est aussi une discipline passionnante, tant pour
les recherches fondamentales que pour leurs
applications cliniques
En dépit des attaques perpétuelles de myriades
de micro-organismes, l'homme vit de nos jours
jusqu'à un âge avancé Par ailleurs, les mécanismes immunologiques ont acquis une sensibilité et une spécificité extrêmes C'est ce que cet
Atlas de poche tente de montrer sous forme graphique II vise particulièrement a expliquer et à
illustrer les diverses interactions entre les principes moléculaires, les applications en laboratoire et les aspects cliniques II s'adresse aux
étudiants en médecine, en biologie et autres
sciences de la vie, mais également aux médecins
et aux biologistes en activité
Bien sûr, l'accent est surtout mis sur les représentations graphiques qui sont commentées par
des textes concis La conception visuelle des
événements immunologiques est caractérisée
par la représentation de processus chronologiques Nous avons dû développer des modèles
visuels archetypaux avec des colorations appropriées et adaptées a une large compréhension,
afin de rendre les divers éléments clairement
identifiables Pour chaque sujet, une conception
cohérente de la représentation fut notre premier
objectif Par conséquent, les éléments individuels ne sont pas surchargés par des structures
propres, mais s'intègrent dans l'ensemble
comme les carreaux d'une mosaïque Le lecteur
voudra bien prendre en compte le faible niveau
de fiabilité du détail anatonuque mhérant à cette
conception
Du fait de la concision de cet ouvrage, seule
l'immunologie humaine est présentée Les
auteurs sont conscients que cet Atlas n'expose
qu'une partie de la discipline très large qu'est
l'immunologie, présentée de façon plus com-

plète dans de nombreux et excellents traités
De nombreux spécialistes auraient peut-être souhaite une discussion plus approfondie de leur
sujet II faut également rendre compte du développement impressionnant de la recherche en
immunologie, qui expliquera demain des phénomènes aujourd'hui mystérieux Cela concerne
particulièrement les problèmes de tolérance et
d'auto-immunité, ou des changements actuels de
paradigme n'ont pu être que partiellement considères dans cette édition Nous espérons que des
éditions ultérieures nous donneront l'occasion
d'intégrer toutes ces évolutions et d'adapter cet
Atlas à l'état d'avancement des connaissances
Nous voudrions, a l'avance, remercier les lectrices et les lecteurs de cet Atlas de poche de
leurs remarques concernant des améliorations
ajouts et corrections pour cet ouvrage
Gerd-Rudiger Bunnester
Antonio Pezzutto
Berlin
Jurgen Wirth
Darmstadt
Automne 1998

XI

Introduction
Cet Atlas de poche s'adresse aux étudiants en
médecine, aux médecins ainsi qu'aux étudiants
et aux chercheurs en biologie II met l'accent sur
l'immunologie humaine, dont les connaissances
sont présentées sur 124 planches d'illustration,
expliquées par des textes sur les pages en visà-vis
L'Atlas est divise en trois parties La première partie expose les bases de l'immunologie
humaine, suivie dans la deuxième partie d'une
présentation des principales analyses immunologiques de laboratoire La troisième partie, plus
détaillée que les précédentes, présente les principales pathologies immunitaires L'annexe comprend un glossaire des termes immunologiques
importants, la nomenclature CD des molécules
relevant de l'immunologie, des critères de classification de maladies systemiques, une vue
d'ensemble des cytokmes et des facteurs de
croissance les plus importants, et des valeurs
usuelles d'analyses immunologiques Par conséquent, 1 Atlas de poche n'est pas seulement une
introduction à l'immunologie moderne avec tous
ses aspects, mais également un ouvrage de référence pour les questions importantes rencontrées
par les patnciens en clinique et en laboratoire
L'exposé des bases commence par les organes
du système immunitaire Les cellules du système
immunitaire et l'acquisition d'une haute spécificité par les lymphocytes T et B sont introduites.
Les molécules de surface sont discutées de façon
particulièrement détaillée puisqu'elles sont d'une
grande importance dans de nombreuses publications sur l'immunologie Enfin, les cellules
accessoires et NK sont présentées Apres l'analyse du système HLA, les principes d'appretage
des antigènes et des reactions allergiques sont
expliques La partie se termine par une discussion des bases de l'auto-immunité et de la tolérance
Dans la partie concernant les analyses biologiques, les plus principales analyses immunologiques sont discutées Cette partie présente les
analyses « classiques » telles que précipitation,
agglutination et reaction de fixation du complé-

ment, mais aussi les techniques d'analyse plus
récentes comme l'immunoblot, les méthodes de
biologie moléculaire et les divers systèmes de
détection de l'expression des gènes
La partie concernant les pathologies commence par les déficits immunitaires et aborde les
aspects immunologiques essentiels de diverses
pathologies Une attention particulière est portée
à la rhumatologie et a l'hématologie
Les symboles identifiant les différents systèmes cellulaires, récepteurs et produits sont utilises de façon constante dans l'Atlas Deux listes
des symboles se trouvent en pages 2 et 3 de couverture

XIII

Table des matières
Système immunitaire

Cellules de la défense non spécifique
Cellules NK
3(
Différenciation et fonction des monocytes 3i
Système phagocytaire et marqueurs
monocytaires
41
Cellules dendritiques
42

Organes
du système lymphoïde
Généralités
Thymus
Organes périphériques
Développement et différenciation
des lymphocytes T
Développement des cellules T
Sélection des cellules T
Récepteurs des cellules T
Marqueurs des cellules T
Activation des cellules T

Système HLA (système CMH)
Organisation génomique du complexe HLA
Molécules HLA :
structure et allèles de classse 1
Molécules HLA :
allèles de classe H (1)
Molécules HLA :
allèles de classe II (2)
Reconnaissance des antigènes
par les lymphocytes T

5C

Système du complément
Activation et effecteurs
Régulation et effets

52
54

5(
5S
6C
62
6A

Développement et différenciation
des lymphocytes B
Ontogenèse des cellules B
Réaction du centre germinatif
Immunoglobulines
Classes d'immunoglobulines
Organisation des gènes des immunoglobulines
Expression génique
des immunoglobulines
Principaux marqueurs des cellules B

30
32

Interactions cellulaires
Interactions entre cellules T et cellules
présentatrices d'antigènes

Mécanismes immunologiques
pathologiques et tolérance
Réactions d'hypersensibilité
Tolérance : induction et maintien
Auto-immunité : mécanismes (1)
Auto-immunité : mécanismes (2)

34

Apoptose

Réactions antigènes-anticorps
Définitions et techniques
de précipitation
Techniques d'électrophorèse
Techniques d'agglutination et réaction
de fixation du complément
ELISA, RIA et immunoblot
Inimunofluorescence

20
22
24
26
28

Immunohistologie
66
68
70
72
74

Immunité cellulaire
Techniques d'isolement de cellules
Analyses fonctionnelles
des lymphocytes T
Analyses de lymphocytes T spécifiques
d'antigènes

44
4(
4S
4S

76

78
80
82

XIV

Table des matières

Immunité humorale
Analyses fonctionnelles des lymphocytes B 84

Méthodes de biologie moléculaire
Procédés analytiques

Déficits immunitaires
Déficits immunitaires humoraux
Déficits immunitaires cellulaires
Anomalies des granulocytes
Anomalies du complément
Structure et réplication du virus de
l'immunodéficience humaine (VIH)
Infection par le VIH : évolution
Infection par le VIH : diagnostic
et traitement

Immunologie des transplantations
Greffe de moelle osseuse
et cellules souches autologues
Greffe de moelle osseuse
et cellules souches allogéniques
Transplantation d'organes :
aspects cliniques
Transplantation d'organes :
mécanismes immunologiques

88
90
92
94
96
98

Immunologie des tumeurs
Antigènes tumoraux : reconnaissance
et identification
Antigènes tumoraux : mécanismes
d'échappement au système immunitaire
Stratégies immuno-thérapeutiques (1)
Stratégies immuno-thérapeutiques (2)

146
148
150
152

100

Maladies hémolytiques, cytopénies
Groupes sanguins : système ABO
102
Système Rhésus et autres groupes
sanguins
104
Hémolyse : mécanismes et analyses
sérologiques
106
Hémolyse auto-immune
et anticorps chauds
108
Hémolyse auto-immune
et anticorps froids
110
Hémolyse due aux médicaments,
effets secondaires des transfusions
112
Neutropénies auto-immunes et autres
cytopénies
114
Maladies hématologiques
Leucémies aiguës
Systèmes de classification
des lymphomes
Maladie de Hodgkin
Lymphomes T
Lymphomes B
Anomalies des plasmocytes
Myélome multiple
Cryoglobulinémie
Amylose

86

116
118
120
122
126
130
132
134
136

138
140
142
144

Maladies de l'appareil locomoteur
Polyarthrite rhumatoïde ;
aspects cliniques
Polyarthrite rhumatoïde :
altérations de l'espace synovial
Polyarthrite rhumatoïde :
physiopathologie (1)
Polyarthrite rhumatoïde :
physiopathologie (2)
Polyarthrites juvéniles
Spondylarthropathies :
aspects cliniques
Spondylarthropathies :
physiopathologie
Goutte, polychondrite
et maladie de Behçet
Auto-anticorps
Profils des auto-anticorps

154
156
158
160
162
164
166
168

170

Connectivités et vascularites
Lupus érythémateux disséminé :
aspects cliniques
Lupus érythémateux disséminé :
physiopathologie
Sclérodermie, connectivité mixte
Syndrome de Gougerot-Sjôgren
Myosites
Vascularites : classification générale
Vascularites immunes et périartérite
noueuse
Artérite temporale et maladie de Takayasu

174
176
178
180
182
'
184
186

Maladies de la peau
Urticaire et dennatite atopique

188

172

Eczéma allergique de contact,
purpura rhumatoïde
psoriasis, dermatoses huileuses
Maladies
de l'appareil digestif
Gastrite atrophique, maladie
de Whipple, maladie cœliaque
Syndromes inflammatoires
chroniques
Maladies auto-immunes du foie
Maladies
des voies respiratoires
Asthme, rhinite allergique
Sarcoïdose et fibrose pulmonaire
idiopathique
Alvéolite allergique exogène
Tuberculose
Maladies rénales
Mécanismes immunologiques
Glomérulonéphrites (1)
Glomérulonéphrites (2) et
néphrite interstitielle

190
192

194

Table des matières

XV

Cardiopathies
Rhumatisme articulaire aigu,
myocardite, syndrome post-infarctus

218

Maladies neurologiques
Sclérose en plaques
Maladies dues aux auto-anticorps
Myasthénie, syndrome
de Lambert-Eaton

220
222
224

196

198

200
202
204
206

208
210
212

Maladies du métabolisme
Maladies auto-immunes
de la glande thyroïde
.Diabète juvénile, syndromes
poly-endocriniens auto-immuns

216

Tableaux

248

Bibliographie
Crédit des illustrations
Index

282
283
284

214

Maladies oculaires
Anatomie, mécanismes
physiopathologiques
Inflammations extra-oculaires de l'œil
Uvéites(l)
'
Uvéites (2) :
maladies systémiques

226
228
230
232

Immunologie de la reproduction 234
Vaccinations
Généralités
Vaccins récents

236

238

Pharmacologie immunologique
Anti-inflammatoires non stéroïdiens,
glucocorticoïdes
Antimétabolites, cyclophosphanlide,
sulfasalazine, sels d'or
Ciclosporine A, mycophénolate,
léflunomide
Anticorps monoclonaux et polyclonaux

244
246

Glossaire

276

240
242

lemerciements
Les auteurs remercient Pr. Falk Hiepe, Dr
Susanne Priem, Dr Bruno Stuhimiiller et
Dr Bemhard Thiele, du Service Rhumatologie et
Immunologie Clinique de la Charité, de leur
assistance dans la section laboratoire. Nous
sommes tout particulièrement reconnaissants
aux Pr. Hans-Eberhard Vôlker et Herrmann
Krastel, Service d'Ophtalmologie de l'Université de Heidelberg, pour leurs suggestions utiles
et la mise à disposition de diapositives concernant les maladies immunologiques de l'œil.
Nous remercions également Pr. Wolfgang
Schneider, chef du Service de Pathologie de
l'Hôpital Berlin-Buch, pour ses commentaires
constructifs et de nombreuses illustrations sur
les maladies des reins.

XVII

Finalement, nous remercions les personnes
suivantes pour avoir mis à notre disposition des
illustrations et diapositives de grande valeur : Dr
Uwe Pleyer, Service Ophtalmologique de la
Charité, Pr. Heidrun Moll, Centre de Recherche
sur les Infections de l'Université de Wiirzburg,
Pr. Péter Moller, directeur du Service de Pathologie de l'Université d'Ulm, Pr. Michael Humer,
Service de Médecine Interne, Université de Gdttingen, Pr. Herwart Otto, directeur du Service de
Pathologie de l'Université de Heidelberg, Dr
Hans R. Gelderblom, Institut Robert Koch, Berlin, Pr. Hans-Michael Meinck, Service de Neurologie de l'Université de Heidelberg et Dr
Thomas Wolfensberger, Hôpital Jules Gonin,
Lausanne.

XIX

Tableau des abréviations

AA
AAM
AAN
Ac
ACE

acide aminé
anticorps anti-mitochondne
anticorps antinucléaire
anticorps
angiolensin convertmg enzyme
(enzyme de conversion de
1 angiotensme)
ACh
acetylcholine
Acm
anticorps monoclonaux
ADCC
antibod\ dépendent cell mediated
cytotoxoclty (cytotoxicite cellulaire
dépendante d anticorps)
AEC
amino ethylcarbazole
AHAI
anémies hemolytiques auto-immunes
AHAM anticorps humain anti munn
AINS
anti inflammatoires non steroidiens
ANCA anti neutrophile cytoplasm
antlhodies (anticorps anti
cytoplasme des polynucléaires neurtophiles)
ARC
AIDS related comptes (complexe lié
au SIDA)
BALT
broncho associated îymphoid tissue
(tissu lymphoide associe aux
bronches)
BCG
bacille de Calmette Guénn
BCR
récepteur des cellules B
a CALLA common acute lymphoblastic leuke
mia associated antigen (antigène
associe aux leucémies aiguës
lymphoblastiques)
' CAM
complexe d attaque membranaire
CBP
cirrhose biliaire primitive
CD
classe de différenciation
CDR
complementary determmmg région
(région déterminant la complémentarité)
CE
cellule endotheliale
CEA
antigène carcino embryonnaire
CFD
cellules folliculaires dendntiques
CFU
colony formmg unit (unité de formation des colonies)
CI
complexe immun
CK
creatine kmase
CL
cellules de Langerhans
CLEAR classification des lymphomes européenne/américaine revisée
CM
connectivité mixte
CMH
complexe majeur d'histocompatibilite

CMV
C(n)
COX
CPA
CPS
CREST
CSF
CTL
CVŒ)
cyt
DAB
DAF
DC
DCI
del
DID
DPT
DT
EAE
EAU
EBV
EGF
ELISA
EMA
ENA
FACS
FAP
PBIP
Fc (•y-e)
FGF
FIM

cytomegalovirus
facteur n du complément
cycle» oxygenase
cellule présentatrice de l'antigène
cholangite primitive sclérosante
calcinose maladie de Raynaud œsophagite sclerodactylie telangiectasie
co/onv stimulatmg factor (facteur
stimulant les colonies)
cylotoxic T lymphocytes
(lymphocytes T cytotoxiques)
common variable immune deficiency
(déficit immunitaire commun
variable)
cytoplasmique
diaminobenzidme
facteur accélérant la dégradation du
complément
cellules dendntiques
cellules dendntiques interdigitées
deletion chromosomique
diabète insuline-dépendant
diphtena pertussis tetanus (diphténe coqueluche tétanos)
(dans le contexte des vaccins) diphtérie tétanos
expérimental autoimmune encephalomfelitis (encephalomyelite autoimmune expérimentale)
expérimental autoimmune uveoretinitis (uveite auto immune
expérimentale)
virus d Epstem Barr
epithehal growth factor (facteur de
croissance epithelial)
eny,me linked immunosorbent assay
epithelial membrane antigen
(antigène epithelial membranaire)
extractable nuclear antigens
(antigène nucléaire soluble)
florescence activated ceîî sorter
facteur d activation des plaquettes
facteur bloquant induit par la progestérone
R récepteur du fragment Fc des inmiunoglobulines 7 a ô u. E
fibroblast growth factor (facteur de
croissance des fibroblastes)
facteur inhibiteur de la migration

XX
FISH
FITC
FR
CAD

Tableau des abréviations

hybridation fluorescente in situ
isothiocyanate de fluorescéme
facteur rhumatoide
glutamic acid decarboxylase (acide
glutamique decarboxylase)
GALT
gut-associated lymphoid tissue (tissu
lymphoide associé à l'intestin)
GAM
glycoproteine associée à la myéline
GBM
glomerular basai membrane (membrane basale glomérulaire)
GCDC
germinal cenler dendntic cells (celIules dendntiques des centres genninatifs)
G-CSF granulocyle colony-stimulating factor (facteur stimulant les colonies
granulocytaires)
GM-CSF granulocyte-monocyte colony-stimulatingfactor (facteur stimulant les
colonies monocytaires)
GN
glomérulonéphnte
GNM
glomérulonéphnte maligne
GNMP
glomérulonéphnte membranoproliférative
phosphatidyl mositol glycosylé
GPI
GVHD
graft versus host disease (reaction
du greffon contre l'hôte)
GVL
graft versus leukemia e f f e c t (effet du
greffon contre la leucémie)
HD
Hodgkin
HEV
high endolhelial venules (veinules
post-capillaires)
HLA
human leukocyte antigens (antigènes
leucocytaires humains)
heat shock proteins (protéines de
HSP
choc thermique)
HSR
hypersensibilité retardée (en anglais :
delayed type hypersensiblilty, DTH)
HSV
herpès simplex virus
HTLV
human T lymphotropic virus (virus
lymphotrophique humain)
ffiST
immunoglobuline bloquant la stimulation de la thyroïde
ICAM
intercellular adhésion molécule
(molécule d'adhésion intercellulaire)
ICE
interieukin 1 p-converting enzyme
(enzyme de conversion de l'IL-lp)
IFN
interféron
immunoglobuline
Ig
IILT
immunoglobuline inhibant la liaison
à la TSH
IL
interleukine
IMLR
inhibiteur membranaire de la lyse
reactive
inv
inversion chromosomique
IP3
mosil tnphosphate
IR
immunodiffusion radiale
immunodiffusion radiale simple
1RS

IST
mM
kDa
KIR
KIR
L
LAGC
LAID
LAL
LAM
LBA
LCF
LCL
LDH
LED
LFA
LGL
LIT
LKM
LLC
LMNH
LPL
LPS
LTR
M-CSF
MALT
MBG
MBP
MCP
MOUS
MOG

immunoglobuline stimulant la
glande thyroïde
immune receptor tyrosine inhibitory
motif (motif tyrosine inhibiteur des
récepteurs immuns)
kilodalton
killer inhibitory receptor (récepteur
inhibiteur des cellules NK)
killer inhibitory receptors
llgand
lymphome anaplasique à grandes
cellules
lymphadénopathie angioimmunoblastique avec dysprotéinénue
leucémie aiguë lymphoblastique
leucémie aiguë myélocylaire
lavage broncho-alvéolaire
leukocyte chemotaxtic factor (facteur
chimiotactique des lymphocytes)
lymphome à cellules
lymphoblastiques
lactate déshydrogénase
lupus érythémateux disséminé
lympocyte-function associated antigen (antigène associé à la fonction
des lymphocytes)
large granular lymphocyte (grand
lymphocyte granulocytaire)
lymphocytes infiltrant les tumeurs
liver kidney microsomal antibodies
(anticorps dirigés contre les
microsomes du foie et du rein)
leucémie lymphoide chronique
lymphome malin non hodgkinien
leucémie prolymphocytaire
lipopolysacchande
long terminal repeats (répétitions
longues terminales)
monocyte colony-stimulating factor
(facteur stimulant les colonies de
monocytes)
mucosa-associated lymphoid tissue
(tissu lymphoide associé aux
muqueuses)
membrane basale glomérulaire
myelm basic protein (protéine
basique de la myéline)
monocyte chemoattractant protein
(protéine chimio-attractive des
monocytes)
monoclonal gammopathy of
unknown sigmficance (gammapathie
monoclonale d'étiologie inconnue)
myelin oligodendrocyte glycoprotein
(glycoproteine de la myéline des oligodendrocytes)

Tableau des abréviations
MPO
NF
NF-AT

myéloperoxydase
nuclear factor (facteur nucléaire)
nuclear factor ofactivated cells (facteur nucléaire des cellules activées)
NGF
nerve growth factor (facteur de
croissance des nerfs)
NK cells natural killer cells (cellules tueuses
naturelles)
NPM-ALK nucleophosmm-anaplasic
lymphoma kinase
PA
phosphatase alcaline
PALS
penartenolar lymphoid sheath
(gaine lymphocytaire périarténolaire)
PAN
pénarténte noueuse
PBM
protéine basique majeure
PCE
protéine catiomque éosmophile
PCJ
polyarthnte chronique juvénile
PCR
polymerase chain reaction (reaction
de polymerase en chaîne)
PDGF
platelet-denved growth factor (facteur de croissance des plaquettes)
PE
phycoérythnne
PEG
polyéthylène glycol
PFC
plaque formmg cell (cellule formant
une plage)
PJ
polyarthrite juvénile
PIP
phosphatidyl mositol phospholipase
PKC
protéine kinase C
PLIR
protéine liant l'mter-phosphorécepteur
PNN
polynucléaires neutrophiles
PO
peroxydase
Poly-IgR récepteur des immunoglobulines
polyménsées
PPL
protéine protéolipidique
PPR
pseudo-polyarthrite rhizomélique
PR
polyarthnte rhumatoide
PTI
purpura thrombopénique
idiopathique
RC
récepteur du complément

XXI
RE
RFC
Rh
RIA

réticulum endoplasmique
réaction de fixation du complément
Rhésus
radio-immunoassay (radioimmunoe&sai)
RR
risque relatif
RS
Reed-Stemberg
RT-PCR transcnptase mverse-PCR
S
unité de Svedberg
SAA
sérum amyloide A
SAP
sérum amyloide P
SCID
sévère combined immunodeficiency
(déficit immunitaire combiné sévère)
SIDA
syndrome d'immunodéficience
acquise
SPM
système phagocytaire mononucléaire
SRE
système réticulo-endothélial
TAP
transporter associated with antigen
processing (transporteur associé à
l'appretage des antigènes)
TCR
récepteur des cellules T
TdT
désoxynucléotide transférase terminale
TG
thyroglobulme
TGF
transforming growth factor (facteur
de croissance transformant)
TIL
lymphocytes infiltrant les tumeurs
TIVI
thérapie intraveineuse par immunoglobulines
TNF
tumor necrosis factor (facteur nécrosant des tumeurs)
t (n:n)
translocation de chromosome n à n
TPO
thyroperoxydase
TSH
hormone thyreotrope
VCAM vascular cellular adhésion molécule
(molécule d'adhésion cellulaire vasculaire)
VIH
virus de l'immunodéficience
humaine

Système immunitaire

Système immunitaire
Au bout de 400 millions d'années, l'évolution
nous a donné un appareil de défense hautement
différencié et adaptable, le système immunitaire. Il nous protège contre les micro-organismes, les matières étrangères et toxiques, et
les cellules malignes. L'évolution permanente
de ce système a été la condition préalable à la
survie des organismes vivants face aux attaques
continuelles des milieux intérieurs et extérieurs.
Par conséquent, le système immunitaire a appris
à éviter les réponses destructrices vis-à-vis des
éléments de son propre corps. Par ailleurs, la
majorité des réponses immunologiques ont une
durée limitée et sont contrôlées par des mécanismes régulateurs qui servent à éviter des réactions excessives.
La distinction entre le périlleux et l'anodin
est une tâche essentielle du système immunitaire. Par exemple, les invasions de micro-organismes ou de toxines bactériennes représentent
des attaques dangereuses, alors que l'inhalation
de pollen ou l'apparition de composants de la
nourriture dans le sang sont anodines. La destruction de cellules malignes ou de cellules
étrangères, par exemple dans une infection parasitaire, sont souhaitables, mais l'attaque directe
des tissus du corps, rencontrée dans une maladie
auto-immune, ne l'est pas. Les processus par
lesquels le système immunitaire évite cette autoagressivité sont qualifiés de tolérance. Dans ce
contexte, la plupart des lymphocytes spécifiques
d'antigènes du soi ubiquitaires sont éliminés par
le mécanisme de tolérance centrale qui a lieu au
sein des organes lymphoïdes primaires. En cas
de structures antigéniques moins abondantes ou
restreintes à certaines régions du corps, un autre
mécanisme, la tolérance périphérique, prend le
relais.
Système immunitaire non spécifique
Les stratégies défensives plus anciennes sont
qualifiées de non spécifiques, puisqu'elles sont
activées initialement indépendamment de
l'agent pathogène en cause. On les appelle aussi
mécanismes défensifs non clonaux, parce
qu'elles ne nécessitent pas des clones cellui laires particuliers. La peau et sa couverture
"ride, le système du complément, les systèmes

enzymatiques anti-microbiens et les médiateurs
non spécifiques tels que les interférons et les
interleukines font partie de ces stratégies.
Concernant les défenses cellulaires, le système
des monocytes/macrophages et des cellules NK
sont à considérer, avec une position entre les
mécanismes spécifiques et non spécifiques des
cellules NK.
La réaction inflammatoire est un mécanisme
défensif non spécifique important qui, par une
concertation de composants cellulaires et solubles, facilite une concentration des forces défensives en réponse aux événements. Initialement,
le relargage de médiateurs dilate les vaisseaux
sanguins et augmente la perméabilité des parois
capillaires. Ensuite, les granulocytes envahissent
le foyer avant que les macrophages prennent le
relais. Les granulocytes représentent le premier
front défensif qui élimine une grande partie des
agents intrus. Les agents pathogènes restants et
les résidus de cette première réaction sont finalement phagocytés par les macrophages.
Système immunitaire spécifique
La réaction inflammatoire initiale pose les jalons
de la réaction spécifique. Grâce à un milieu de
cytokines spécifiques, cette reaction peut être
orientée vers une défense plutôt humorale ou
cellulaire. L'extravasion de cellules présentatrices des antigènes dans les organes lymphoïdes
provoque la réponse immunitaire systémique et
le développement de la mémoire immunitaire.
Ces fonctions sont prises en charge par le système immunitaire spécifique qui est composé de
lymphocytes B et T. Ces systèmes cellulaires
peuvent repondre à leur antigène correspondant
de façon extrêmement spécifique et subir une
expansion clonale qui est à la base d'une
réponse très efficace et de la formation de la
mémoire.

Organes du système lymphoide
A. Structure du système lymphoide
Toutes les cellules du sang se développent a partir de cellules souches plunpotentes de la moelle
osseuse Ces cellules sont trouvées a partir de la
8e semaine du développement dans le foie du
fœtus, capable d'hématopoiese jusqu'à la naissance Les cellules souches se transforment
d'abord en précurseurs du système lymphoide et
myéloide Alors que les erythrocytes, granulocytes et thrombocytes partagent certaines
formes de précurseurs, les cellules lymphoides
forment bientôt une lignée séparée A partir de
la 13e semaine du développement, un certain
nombre de cellules souches atteignent le thymus
et la moelle osseuse, les organes lymphoides
primaires La, elles se multiplient et se différencient dans le thymus en lymphocytes T, dans
la moelle (équivalente a la bourse de Fabncius
des oiseaux) en lymphocytes B
Les deux types de lymphocytes sont équipés
de structures particulières a leur surface les
récepteurs d'antigène, composes de deux glycoprotémes de structure unique pour chaque clone
cellulaire Chaque récepteur ne reconnaît et ne
lie qu'un antigène spécifique (principe de clef et
serrure) Contrairement aux lymphocytes T, les
lymphocytes B peuvent se différencier en plasmocytes, en produisant en grande quantité des
récepteurs légèrement modifiés et qui sont destinés a la sécrétion sous forme d'anticorps circulant
Dans le thymus, les lymphocytes T immatures rencontrent des cellules epitheliales spécialisées, les cellules dendntiques et les macrophages Ce contact permet la sélection et la différenciation des cellules T utiles pour la défense
immunitaire Certaines cytokmes (facteurs régulateurs solubles, «messagers» du système
immunitaire) jouent un rôle important dans ce
processus mterleukines 1, 2, 6 et 7 La grande
majorité des lymphocytes - particulièrement
ceux potentiellement dangereux pour l'organisme - sont éliminés au cours de cette sélection
Les lymphocytes B se développent a partir
de cellules souches qui colonisent la moelle
osseuse autour de la 14e semaine du développement Les interactions des cellules B avec des
cytokmes et les cellules de la charpente de la
moelle (cellules stromales) sont essentielles

pour ce développement Les mterleukines 1,6 et
7 jouent les rôles les plus importants La moelle
osseuse reste le lieu de production des lymphocytes B pendant toute la vie
Les lymphocytes B et T matures quittent les
lieux de leur différenciation et migrent vers les
organes lymphoides périphériques ou secondaires (rate, ganglions et tissus lymphoides associés aux muqueuses)
Le tissu lymphoide associe aux muqueuses
(mucosa associated lymphoid tissue MALT)
est compose d'amas de cellules lymphoides
dans le tissu sous-muqueux du tube gastro-intestinal ou des bronches, des voies unnaires et des
glandes lacrymales Dans ces tissus, on trouve
des structures lymphoides organisées (par
exemple, les amygdales ou plaques de Peyer)
ainsi qu'un grand nombre de lymphocytes avec
une distribution diffuse dans les tissus pencapillaires et pen-endotheliaux
B. Recirculation des lymphocytes
Les cellules du système lymphoide circulent en
continu et atteignent, avec quelques exceptions
(corps vitre, cerveau, testicules), tout l'organisme Dans les ganglions, la peau et l'intestin, elles empruntent l'endothelium spécialisé
des veinules post-capillaires, les high endothelial venules (HEV) Les cellules de cet endothélium sont plus hautes que les cellules endotheliales normales et expriment des molécules
d'adhésion qui servent comme récepteurs de
homing (adressage) pour les lymphocytes
Repondant aux facteurs chimiotactiques, ces
derniers migrent dans le tissu sous-jacent (diapédese) A travers les vaisseaux lymphatiques efférents, qui se joignent pour former le canal
thoracique, les lymphocytes atteignent de nouveau la circulation sanguine Les lymphocytes
atteignent la rate a travers des artenoles et sinusoïdes et la quittent par la veine splémque

Généralités

Organes du système lymphoide
Le thymus est 1 organe essentiel de la différenciation et de la maturation fonctionnelle des
lymphocytes T Outre la moelle osseuse et la
bourse de Fabncius (chez les oiseaux) il est
désigne comme organe lymphoide primaire, par
distinction des organes lymphoides secondaires
tels que la rate les ganglions et les tissus lymphoides associes aux muqueuses
A. Anatomie et développement
du thymus
1. Dans l'ontogenèse le thymus se développe à
partir de la 3e poche branchiale et migre ensuite
vers le mediastin antérieur ou il trouve son
emplacement final entre le sternum et les grands
vaisseaux II a deux lobes qui se rétrécissent vers
les cornes thymiques supérieures et peuvent
monter jusqu'à la glande thyroïde
2. Sa taille varie selon 1 âge elle atteint un
maximum de 40 g a l'âge de dix ans, quand le
système immunitaire arrive a maturité Ensuite,
le parenchyme diminue continuellement Suite à
cette mvolution le thymus d un individu âge est
majoritairement compose de graisse et de tissu
conjonctif Un petit nombre d'îlots de parenchyme lymphoide subsistent (voir aussi 3 et 4)
L'organe involue est souvent difficile a distinguer du tissu adipeux mediastmal
3. et 4. Chaque lobe thymique est divise par
des cloisons fibreuses en lobules plus petits qui
sont composes d'un cortex externe et d'une
medulla interne
Le cortex contient des amas denses de lymphocytes , une prolifération intense est reflétée
par un grand nombre de mitoses En revanche,
la densité des cellules lymphoides dans la
medulla est nettement plus faible Elle contient
des structures appelées corpuscules de Hassall
qui sont composes de couches cellulaire denses,
potentiellement des résidus de cellules epithéliales dégénérées Une barrière intra-thymique
similaire a la barrière hemato-encephalique
sépare la corticale du sang circulant, alors qu'aucune barrière n'existe pour la médullaire
Pour des raisons fonctionnelles ainsi qu'anatomiques, les cellules T venant a maturité dans
le thymus sont souvent désignées thymocytes
Le profil des marqueurs de surface permet la
différenciation immuno-phenotypique des thymocytes et des cellules T matures selon leur

stade de développement, les thymocytes sont
d'abord très sensibles a la cortisone avant de
devenir de plus en plus résistants au cours de
leur différenciation Alors que les thymocytes
immatures sensibles a la cortisone, se trouvent
majoritairement dans la corticale les thymocytes résistants résident dans la medulla
Outre les lymphocytes et les corpuscules de
Hassall, des cellules epitheliales au cytoplasme
large des cellules dendntiques et des macrophages sont trouves dans le thymus (les deux
derniers n étant pas représentes) Le thymus est
fortement vasculanse et possède des tissus lymphatiques efferents qui drainent vers les ganglions mediastinaux

Thvmus

Organes du système lymphoïde
A. Structure de la rate
La rate est l'organe lymphoïde le plus grand
(environ 1 2 x 7 x 4 cm, poids de 200 g) Elle est
composée de deux types de tissus la pulpe
blanche et la pulpe rouge La pulpe blanche est
composée de lymphocytes, alors que la pulpe
rouge ressemble à une éponge pleine d'erythrocytes et est le lieu de l'élimination des erythrocytes vétustés ou abîmes La rate est enveloppée
par une capsule de fibres de collagène Partant
de cette capsule, les cloisons de collagène,
accompagnées d'artenoles, rayonnent dans le
parenchyme splenique La pulpe blanche est
localisée dans cette région les lymphocytes T
se trouvent autour des artenoles dans la gaine
lymphocytaire péri artenolaire (PALS) et sont
entourés de lymphocytes B qui forment la zone
marginale Aux limites de la PALS, de nombreuses accumulations de lymphocytes B sont
observées (follicules primaires) Au cours d'une
réaction immunitaire, ces derniers se développent en vrais follicules dotes d'un centre germinatif et d'une enveloppe folliculaire (follicules
secondaires}
Les cellules arrivent de la circulation dans la
région pen-artenolaire riche en lymphocytes T
avant de gagner les follicules En passant par la
zone marginale et les vaisseaux veineux sinusoïdaux dans la pulpe blanche, elles rejoignent
ensuite la circulation (voir p 20 et 22)
B. Structure des ganglions
Les ganglions sont situés aux ouvertures des
voies lymphatiques et forment un réseau complexe qui draine la peau ainsi que les organes
internes Comme la rate, les ganglions possèdent
une capsule de fibres de collagène Les ganglions normaux ont une taille de 1 a 15 mm et
sont de forme ronde ou en forme de haricot Les
voies lymphatiques afférentes pénètrent dans la
capsule, passent ensuite sous la capsule sous
forme de sinus marginaux et se dirigent finalement en tant que sinus inter-folliculaire s vers le
centre du ganglion pour y confluer et former le
sinus de la moelle La lymphe quitte le ganglion
par un seul vaisseau lymphatique efferent qui
longe les vaisseaux sanguins
La zone marginale ou cortex superficiel du
ganglion contient avant tout des lymphocytes B,
tandis que les lymphocytes T se trouvent dans la

zone paracorticale (ou cortex profond) sousjacente Suite à une stimulation antigémque, les
amas spongieux de cellules B (follicules primaires) se transforment en follicules secondaires dans lesquels un centre germinatif
d'éléments blastoides (centrocytes et centroblastes) et un manteau de petits lymphocytes
peuvent être distingués
C. Tissu lymphoïde associé aux
muqueuses (mucosa-associated
lymphoid tissue : MALT)
Un tissu lymphoïde peu dense avec de petits
amas de lymphocytes B et T et de plasmocytes
(sécrétant majoritairement des IgA) est trouvé
dans la couche sous-muqueuse du tube digestif
(GALT) et des voies respiratoires (BALT), des
glandes lacrymales et des voies unnaires
Dans le tractus gastro-intestinal, des structures plus complexes telles que les amygdales et
les plaques de Peyer sont également observées
L'architecture des amygdales rappelle celle d'un
ganglion
Les plaques de Peyer de l'iléon terminal sont
composées de follicules avec des centres germinatifs et des zones de manteau Dans la région
entre les follicules et l'epithelium intestinal qui
leur est associé (région du dôme), on trouve de
nombreuses cellules présentatrices de l'antigène
L'epithelium du dôme est caractérisé par les cellules M qui possèdent de nombreux plis microscopiques sur leur face epithéliale et qui sont
spécialisées dans l'incorporation et le transport
d'antigènes Sur leur surface apicale, elles sont
équipées d'oligosacchandes particuliers De
plus, les cellules M peuvent introduire des lymphocytes et les monocytes qui, eux, peuvent
mternaliser des antigènes au sein du cytoplasme
de la cellule M «hôte»
Les lymphocytes T sont distribués dans le
tissu inter-folliculaire et souvent aussi dans
l'epithelium Le nombre de lymphocytes et de
plasmocytes intra-épithéliaux augmente considérablement pendant une inflammation

priohpriaues

Développement et différenciation des lymphocytes T
A. Maturation des lymphocytes T
Les pré-thymocytes sont les précurseurs des cellules T (lymphocytes T) et viennent à maturation
dans la moelle osseuse et le foie fœtal. Pendant
la période embryonnaire, le thymus se développe à partir de la 3e poche branchiale ainsi
qu'à partir des cellules précurseurs colonisant.
La poche constitue la composante épithéliale
alors que les cellules précurseurs constituent la
composante lymphoide. La cellule épithéliale
thymique fournit des hormones de grande
importance pour le développement des pré-thymocytes. Arrivées à maturation au sein du thymus, les thymocytes quittent l'organe pour la
circulation.
B. Étapes du développement
des thymocytes
Le développement du pré-thymocyte a lieu dans
le foie fœtal et la moelle osseuse. Déjà à cette
étape, un réarrangement du récepteur des cellules T (TCR) est observé, accompagné d'une
modification de l'information génétique de la
chaîne p. Cette cellule précurseur est caractérisée par l'enzyme TdT (désoxyribonucléase
transférase terminale). Après colonisation du
thymus, elle se transforme en thymocyte précoce qui est caractérisé par l'expression des
marqueurs de surface CD2 et CD7 (étape 1 de la
différenciation des cellules T). La transcription
de la chaîne y du TCR et le réarrangement de la
chaîne (3 sont également observés. Ne possédant
ni le marqueur CD4 ni le marqueur CD8, ces
cellules sont qualifiées de doubles négatives.
À la prochaine étape de maturation (étape II),
le thymocyte présente en général le marqueur
CD 1, caractéristique des thymocytes, et possède
également les deux marqueurs CD4 et CD8
(double positif). De plus, les chaînes a et p du
TCR sont exprimées à la surface, en association
avec les molécules du complexe du récepteur
des antigènes CD3.
Cette étape est suivie par un pas décisif vers
la maturation en cellule T proprement dite. L'expression de l'antigène CD1 est perdue, et les
thymocytes se divisent en deux populations qui
portent soit le marqueur CD4 soit le marqueur
CD8, le premier caractérisant les cellules T auxiliaires (T helper, T^), et le second marquant les
cellules cytotoxiques (cytotoxic T cells, CTL).

Les cellules sont alors dites simples positives.
Plus de 99 p. 100 des cellules T matures expriment le TCR a/P à la surface, le reste le TCR
y/6. Les deux types de TCR ont une capacité distincte à reconnaître des antigènes.
C. Développement des lymphocytes T
matures
Une fois libérées dans la circulation, les cellules
T matures poursuivent leur maturation dans le
sang et le système lymphoïde périphérique. Les
cellules T naïves circulent hors des organes lymphoides jusqu'à un éventuel contact avec un
antigène. Elles portent le marqueur CD45RA
Le contact avec l'antigène fait apparaître les cellules T mémoire qui expriment CD45RO ainsi
que CD29. Tandis que CD45RO est une variante
du marqueur commun des leucocytes (common
leucocyte antigen, voir p. 17), une phosphatase
de la surface cellulaire, CD29 est un récepteur
de la fibronectine, qui est impliquée dans l'adhésion des cellules et leur locomotion dans les tissus.

Développement et différenciation des lymphocytes T
Le thymus permet que les cellules libérées
dans la circulation soient majoritairement celles
qui sont capables de collaborer avec les composants du CMH (major histocompatibility comptes. : complexe majeur d'histocompatibilité) de
son propre système immunitaire sans qu'elles
reconnaissent les substances de son propre organisme comme étrangères.
A. Mécanismes de sélection des
cellules T dans le thymus
Les pré-thymocytes migrent d'abord dans le thymus et entrent en contact avec les cellules thymiques épithéliales. Le récepteur des cellules T
(TCR) se forme et interagit avec les molécules
du CMH sur la cellule épithéliale. Les situations
suivantes peuvent se produire.
Les thymocytes ne sont pas capables de lier
par leur TCR les molécules du CMH de leur
organisme (exemple A). Cependant, cette liaison est nécessaire, à titre d'exemple, pour l'élimination des cellules infectées par un virus qui
présentent des antigènes viraux sur les molécules du CMH «du soi». Si une telle cellule T
incapable de lier les molécules du CMH du soi
était le « partenaire » de la cellule infectée, la
reconnaissance de l'antigène n'aurait pas lieu et
la cellule ne pourrait donc pas être éliminée.
Une telle cellule «mal programmée» est inutile
pour l'organisme et donc éliminée d'emblée.
Cependant, ces cellules ne sont pas tuées mais
un programme suicidaire endogène, appelé
« mort cellulaire programmée » ou apoptose, se
déclenche qui, dans ces circonstances, ne peut
être arrêté par des signaux de sauvetage (voir
p.65).
Le résultat est différent si la cellule T est préparée à collaborer avec la molécule du CMH
correcte (du soi). Le TCR peut lier les cellules
épithéliales thymiques par l'intermédiaire des
molécules du CMH, et la cellule T obtient des
signaux qui arrêtent le programme suicidaire et
assurent sa survie. La cellule continue alors sa
maturation et peut enfin être relarguée dans la
circulation. Cependant, la cellule doit au préalable surmonter une barrière protectrice supplémentaire : si la liaison entre le TCR et les
molécules du CMH est trop forte, une reaction
cytotoxique contre les propres cellules présenta-

trices pourrait avoir lieu. Dans ce cas, la cellule
T est également supprimée (exemple B).
Enfin, il peut arriver que le TCR et les molécules du CMH soient adaptés entre eux, mais que
le récepteur reconnaisse un antigène du soi. Une
réaction d'une telle cellule auto-immune pourrait
entraîner une auto-destruction de l'organisme.
Ces cellules T sont donc également rejetées.
Cette élimination implique vraisemblablement
que les cellules dendritiques colonisant le thymus présentent à leur surface la plupart, mais
non pas la totalité, des « auto-antigènes » (voir
p. 59). Si une cellule T réagit contre ces antigènes du soi, elle ne recevra pas les signaux de
survie et mourra (exemple C).
Ainsi n'arrivent à maturation et ne quittent le
thymus en état fonctionnel que les cellules T
qui lient la molécule du CMH correcte avec une
affinité intermédiaire sans qu'elles reconnaissent des auto-antigènes (exemple D). Au cours
de cette sélection rigoureuse, plus de 90 p. 100
des thymocytes arrivant dans l'organe périssent. Outre la sélection thymique, des mécanismes supplémentaires actifs en «périphérie»
permettent la suppression des cellules autoaggressives échappant à l'élimination thymique
(v(wp.59B).

îéveloppement et différenciation des lymphocytes T
A. Familles de gènes des récepteurs
des cellules T
Les chaînes a et f i sont les gènes du TCR exprimés le plus fréquemment. Le TCR y/ô ^t
exprimé sur les cellules T immatures ou bien sur
une minorité de cellules T du sang périphérique.
Les chaînes ex et ô sont codées sur le chromosome 14 alors que les chaînes p et 7 sont codées
sur le chromosome 7. Par analogie avec les
immunoglobulines, les segments variables du
récepteur T sont codés par des exons différents
qui sont liés aux régions constantes des récepteurs par épissage. Par ce biais, une très grande
variabilité des récepteurs est produite, qui est
accrue par une sélection variable des éléments J
(chaînes a et p) et par les segments D (chaîne
P).

B. Réarrangement du récepteur
des cellules T
Lors de la construction génétique de l'information pour les chaînes du TCR, des réarrangements différents ont lieu, qui impliquent en
partie des délétions d'éléments génétiques ou
bien des modifications par des échanges inégaux
entre les chromosomes. Les inversions sont
produites par la formation de boucles (loops)
suivies de cassures de chromosomes et de reliaisons ; de cette façon, le sens de la transcription
de l'information génétique est inversé.
C. Structure du récepteur des cellules T
La chaîne a du TCR est une glycoprotéine de 40
à 60 kDa alors que la chaîne p a un poids moléculaire de 40 à 50 kDa. Comme les immunoglobulines, les chaînes du TCR ont des régions
variables et constantes. Les extrémités carboxyterminales de la région V (liaison entre les
régions V et C) sont codées par un segment J ou,
dans le cas de la chaîne p, par un segment D
supplémentaire. Les régions V des chaînes a et
p ont une longueur de 102 à 119 acides aminés
et contiennent deux résidus cystéine qui permettent la formation d'un pont disulfure.
Les régions C des chaînes a et P ont une longueur de 138 à 119 acides aminés ; chacune est
composée de quatre domaines fonctionnels qui
sont en général codés par des exons différents.
Le domaine aminoterminal contient deux
résidus cystéine qui forment un pont disulfure à

l'intérieur de la chaîne, de manière que la structure tertiaire ressemble à la région constante des
molécules d'immunoglobulines. Le domaine
transmembranaire est composé de 20 à 24 acides
aminés majoritairement hydrophobes.
À la différence des chaînes a et P, les chaînes
y et 8 se trouvent uniquement sur des cellules T
qui expriment CD3 mais qui n'ont pas les récepteurs ap. Leur structure ressemble à celle des
chaînes a et P : la séquence primaire de la
chaîne y est très similaire à celle de la chaîne p
alors que les chaînes 8 correspondent aux
chaînes a.
D. Combinaisons possibles
des récepteurs T ap
Par analogie avec les immunoglobulines, les différentes combinaisons des éléments V, D et J et
d'autres mécanismes produisent un très grand
nombre de récepteurs T possibles, environ 1015.
E. Distribution des cellules T ap et 78
La grande majorité des cellules T matures dans le
sang mais aussi des cellules T dans les tissus
expriment le TCR a?. En moyenne, environ
66 p. 100 de ces cellules sont CD4'''et 33 p. 100
CDS-^. Les cellules T doubles négatives ou
doubles positives (voir aussi p. 9B) n'expriment
que rarement le TCR ap. Parmi les cellules T 78,
la majorité est double négative et n'exprime pas
le marqueur CD4 ; quelques cellules T 78 sont
doubles positives.
La fonction des cellules T exprimant le TCR
78 n'est pas précisément connue, mais elles pourraient jouer un rôle imponant dans la défense
contre les mycobactéries ou dans les réponses
aux superantigènes.

Développement et différenciation des lymphocytes T
Outre le récepteur des cellules T, de nombreuses molécules auxiliaires sont requises pour
le développement, la différenciation ou l'activation et, enfin, la reconnaissance de l'antigène
par les cellules T. Ces dernières interviennent
surtout dans la liaison entre les cellules T et les
cellules présentatrices des antigènes, ou accessoires. Quelques-unes de ces molécules sont
exprimées uniquement par les cellules de la
lignée des cellules T, par exemple les molécules
du complexe CD3, alors que d'autres sont également trouvées sur les cellules B et les cellules
accessoires. Des anticorps monoclonaux permettent la reconnaissance et l'analyse de ces molécules. Cette méthode a apporté des contributions
très importantes pour la compréhension de la
fonction des cellules lymphoïdes et représente
aussi l'un des progrès les plus importants de
l'immunologie pour le diagnostic : elle sert à
établir l'état immunitaire et à typer les lymphomes. Lors de conférences internationales de
consensus, des désignations de validité internationale ont été établies et sont attribuées aux
antigènes qui sont nommés «CD» (classe de
différenciation) associés à un numéro.
A. Marqueurs de différenciation
des cellules T humaines
L'antigène CD1 se trouve sous les isoformes a,
b, c, d, e. Il est exprimé sur les thymocytes corticaux et les cellules dendritiques. La structure
des molécules CD1 ressemble à celle des molécules du CMH de classe I. Comme ces dernières, elles forment des complexes avec la
p^-microglobuline. Elles sont probablement
impliquées dans la présentation des antigènes
lipidiques aux cellules T. Les antigènes lipidiques des mycobactéries peuvent également
être présentés par CD1.
La molécule CD2 est le récepteur pour l'antigène CD58 (LFA-1) et joue un rôle important
dans la voie alternative d'activation des cellules
T. Elle est un marqueur précoce des cellules T et
est exprimée par tous les lymphocytes T et
toutes les cellules NK.
Le marqueur CD3 est composé d'une série de
molécules membranaires importantes associées
au TCR. La liaison du TCR aux molécules du
CMH, événement à l'origine de l'activation des
cellules T, n'induit une transduction du signal

que si le TCR est associé avec ces molécules. La
fonction précise des molécules CD3 est détaillée
à la page 17.
L'expression de la molécule CD4 caractérise
les cellules T auxiliaires (helper). Cette molécule est également exprimée par les thymocytes
immatures, les cellules accessoires et les granulocytes éosinophiles. Elle joue un rôle important
dans l'interaction avec les molécules du CMH
de classe II et interagit avec la tyrosine kinase
p561':k. CD4 est également le ligand pour les
virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
L'antigène CD4 fait pendant à la molécule CD8
qui est composée de deux chaînes et qui caractérise les cellules T cytolytiques. CD8 se trouve
également sur les thymocytes immatures et est
faiblement exprimée par les cellules NK. Elle
intervient dans la liaison des molécules du CMH
de classe 1 et interagit aussi avec la tyrosine
kinase pSô1'*.
Les molécules CD5 et CD7 caractérisent également les cellules T. Alors que CD5 intervient
dans la transduction du signal et dans les interactions cellulaires, la fonction de CD7, qui peut
être considérée comme le marqueur des cellules
T le plus précoce, est très peu connue. L'antigène CD5 est également exprimé par une souspopulation des lymphocytes B.
Les molécules CD28 et CD152 (CTLA-4)
interagissent avec les molécules CD80 et CD86
sur les cellules présentatrices des antigènes.
L'interaction de CD28 avec CD80/CD86 fournit
un signal de costimulation important pour l'activation et la prolifération des cellules T alors que
la liaison de CTLA-4 à ces molécules représente
un signal inhibiteur pour la cellule T.

Développement et différenciation des lymphocytes T
A. Activation des cellules T :
transduction du signal
Suite à son apprêtage (processing) intracellulaire (voir p. 51 ), le peptide antigénique est présenté à la cellule T spécifique par les molécules
du CMH a et P. La cellule T engage tout
d'abord une liaison sous forme de complexe trimoléculaire (voir p. 35) impliquant les chaînes
a et P. Cette liaison est renforcée par la molécule CD4 ou CD8 respectivement. Ce contact
est suivi par la transduction de signaux qui font
intervenir avant tout les molécules Ç et T] du
complexe CD3. Outre les molécules CD4 et
CD8 (chaîne a), qui interviennent dans la transduction des signaux à travers la tyrosine kinase
pSô1^, l'antigène CD45 est particulièrement
important. Il est trouvé sous plusieurs isoformes
et possède une activité tyrosine phosphatase
intracellulaire. Les phosphorylations médiées
par les phosphotyrosine kinases représentent
donc les premiers pas de l'activation des cellules T, suite aux liaisons du TCR avec son
ligand. Les protéines phosphorylées sont
ensuite liées par d'autres protéines reconnaissant les tyrosine phosphorylées de façon spécifique. Ces motifs de liaison ont une structure
conservée et sont qualifiés de domaine d'homologie Src-2 (SH2), puisqu'ils ont été identifiés
d'abord dans la protéine Src.
La phosphorylation des résidus tyrosine dans
la partie cytosolique d'une protéine membranaire induit donc la fixation de protéines qui
contiennent des domaines SH2. Outre CD45,
p58fy" et p561':l', la protéine associée à la chaîne
Ç (70 kD) et la ZAP (Ç-associated protein)
kinase sont importantes.
Lors de l'activation, l'enzyme phosphatidyl
inositol phospholipase (PIP) est stimulée et, à
travers d'autres événements, induit une augmentation des concentrations cytosoliques d'inosil
triphosphate (IP3) et de diacylgiycérol (DAG).
Ensuite, le niveau intracellulaire de calcium
s'accroît de façon importante par mobilisation
de dépôts de calcium dans les membranes intracellulaires. L'afflux de DAG et de calcium
conduit à l'activation de la protéine kinase
C ( P K C ) , une serine thréonine phosphokinase.
Finalement, la protéine ras produit un protooncogène et, par ce biais, des activateurs de
transcription tels que AP-1 sont activés (voir

plus bas). La calmoduline et la calcineurine
interviennent également.
Ces événements aboutissent enfin à une activation de gènes, puis à la régulation de la transcription. L'activation de la transcription du gène
de l'interleukine 2 (IL-2) joue un rôle crucial
dans l'activation des cellules T. Cette activation
fait intervenir la conversion d'un facteur de
transcription nuclear factor ofactivated T cells
(NF-AT) d'une forme inactive en forme active
par une phosphorylation. Le NF-AT actif se
délocalise dans le noyau, puis lie une région spécifique du promoteur de l'IL-2 et, en association
avec un autre facteur de transcription, le complexe AP-1, déclenche la transcription du gène
de l'IL-2 par l'ARN polymérase II.
B. Activation des cellules T :
déroulement chronologique
de l'expression des gènes
Lors de l'activation des cellules T, on distingue
les événements immédiats, précoces et tardifs.
Les protéines intervenant sont d'abord les protooncogènes (c-fos et c-myc), puis les facteurs
nucléaires et les facteurs de transcription et,
enfin, les gènes des cytokines, dans l'ordre cité.
Après un délai de plusieurs jours, une expression accrue de molécules du CMH (sur certaines
cellules) et de protéines d'adhésion est observée.

Développement et différenciation des lymphocytes T
A. Différenciation des cellules T^l et T^2
Outre la différenciation des cellules T périphériques en cellules naïves et cellules mémoire
(voir p. 9C), les cellules T ayant rencontre l'antigène subissent une différenciation fonctionnelle en deux sous-populations : les cellules Tyl
Les antigènes étrangers tels que les bactéries,
les champignons, les protozoaires ou les pollens
d'origine végétale entrent d'abord en contact
avec les cellules du système immunitaire non
spécifique, c'est-à-dire avec les macrophages,
les cellules NK et les mastocytes. La réaction
initiale à l'antigène est modulée par la susceptibilité génétique (prédisposition) de l'organisme
hôte qui fait intervenir les gènes du complexe
CMH, le TCR, mais aussi d'autres facteurs
inconnus.
L'apprêtage des antigènes par les cellules de
défense non spécifique conduit à une sécrétion
de cytokines qui influe fortement sur la réaction
immunitaire résultante. Dans ce contexte, l'interleukine 12 sécrétée par les macrophages joue
un rôle important. La présentation des antigènes
est ensuite prise en charge par les cellules présentatrices des antigènes «professionnelles»,
surtout les cellules dendritiques. Outre le complexe trimoléculaire formé par le TCR, le peptide et la molécule du CMH, l'interaction entre
les molécules B7/1 (CD80) et CD28 est d'une
grande importance. Selon les cytokines dominantes et les voies d'apprêtage de l'antigène
empruntées, la cellule T initialement non déterminée (T^O) se développe en cellules Tyl ou

kine 2, l'interféron 7, le TNF-p et le GM-CSF et,
en activant des macrophages, stimulent des réactions inflammatoires importantes, qui permettent
ainsi l'élimination de micro-organismes intracellulaires.
Les cellules T^2 produisent surtout l'interleukine 4 et l'interleukine 5 (mais aussi l'IL-3, l'IL6, l'IL-7, l'IL-8, l'IL-9, l'IL-10, l'IL-14) et
induisent la production d'anticorps par les cellules B.
Ces événements ont été examinés en détail
dans le modèle de l'infection par les leishmanies. Selon le profil des cytokines produites, des
souches de souris différentes montrent une maî-

trise variable de cette infection : l'induction d'un
profil Tgl par le contact avec le pathogèn
assure la survie des souris, alors que la domi
nance de cellules Tp,2 mène à une infection
létale.
Chacun des groupes de cellules T^ es
capable d'inhiber l'activation de l'autre groupe
par leurs cytokines. Ainsi, l'interféron y inhib
les cellules Ty2 alors que l'IL-10 empêche l'ac
tivation des macrophages et induit une immuno
suppression importante. Inversement, le
cytokines typiques de chaque sous-population
de cellules Ty ont un effet positif et amplifian
sur cette même sous-population, comme pa
exemple l'IL-2 sur les cellules T^l et l'IL-4 su
les cellules Ty2. Néanmoins, au moins dans l
système de défense humain, la séparation entr
les sous-populations n'est pas stricte, de manièr
que des transitions graduelles sont observées en
fonction des pathogènes.

B. Régulation de la production des IgE
Les cellules T^2 contribuent fortement à la régu
lation de la production de l'IgE. L'activation d
la cellule B se fait surtout à travers le système d
CD40 et de son ligand. La sécrétion de l'inter
leukine 4 et de l'interleukine 13 mais aussi de
récepteurs solubles de l'IL-4 (IL-4R) joue un
rôle supplémentaire dans la production de l'IgE
L'IL-4 entraîne la différenciation des cellules B
en plasmocytes produisant de l'IgGl et de l'IgE
alors que l'IL-13 induit la production d'anti
corps des sous-types IgG4 et IgGE.

Développement et différenciation des lymphocytes B
A. Développement des lymphocytes B
Les lymphocytes B se développent dans la
moelle osseuse à partir de cellules souches pluripotentes sous l'effet de signaux donnés par les
cellules stromales (cytokines solubles, contact
intercellulaire).
La cellule progénitrice B (pro-B) est la première étape du développement des cellules
B. Les cellules pro-B sont capables de se renouveler ; elles expriment des antigènes associés
aux cellules souches (CD34 et CD117) ainsi que
les antigènes CD 19 et CD22 (ce dernier restreint
au cytoplasme) spécifiques de la lignée B.
L'étape suivante du développement est le
début de la synthèse de l'immunoglobuline : les
chaînes lourdes des immunoglobulines IgM
(chaîne u) deviennent alors détectables dans le
cytoplasme des cellules pré-B. L'étape de différenciation suivante est qualifiée de cellule B
naïve (virgin B cell) puisque les cellules n'ont
pas encore rencontré des antigènes étrangers.
Ces cellules expriment des molécules entières
d'IgM à leur surface. La suite de la différenciation est contrôlée par l'antigène : les cellules
immatures périssent par apoptose quand leurs
immunoglobulines fixent des auto-antigènes qui
sont probablement présentés par les cellules
stromales de la moelle osseuse (délétion clonale
ou anergie clonale). Les autres cellules quittent
la moelle à cette étape de maturation et migrent
d'abord vers les zones riches en cellules T des
organes lymphoi'des périphériques. Une nouvelle sélection a maintenant lieu : toutes les cellules qui n'obtiennent pas un signal de survie de
la part des cellules T sont éliminées par apoptose. Les cellules B restantes migrent vers les
ganglions exprimant à leur surface des immunoglobulines IgD ainsi que les antigènes de différenciation CD21, CD22, CD23 et CD37. Ces
cellules recirculent comme cellules folliculaires
circulantes entre la moelle osseuse et les organes
lymphoïdes secondaires jusqu'à ce qu'elles ren• contrent un antigène correspondant. En général,
cela a lieu dans la zone riche en cellules T des
ganglions ou dans le tissu lymphoïde associé
aux muqueuses. Les cellules B se différencient
alors en plasmocytes produisant des IgM
(réponse primaire des cellules B). L'affinité pour
l'antigène de ces anticorps de type IgM reste
faible. Lorsqu'elles rencontrent des complexes

immuns fixés par les cellules dendritiques folliculaires, les cellules B suivent un développement spécifique supplémentaire dans les
ganglions (réaction des centres germinatifs, voir
aussi p. 22) qui a pour but de produire des anticorps de plus haute qualité.
La réaction des centres germinatifs confère
aux cellules B la capacité de produire des anticorps d'autres classes (switch, ou commutation
de classes). Par ailleurs, la maturation finale des
plasmocytes a lieu dans la moelle ou dans les
muqueuses du tube gastro-intestinal.
Une partie des cellules B stimulées par l'antigène migre vers la zone marginale des organes
périphériques et se différencie en cellules
CD39'" et IgD- et CD23- (cellules B extra-folliculaires). A la différence de la majorité des cellules B, ces dernières peuvent reconnaître des
hydrates de carbone comme antigènes (réponse
indépendante des cellules T), mais produisent
des anticorps IgM de faible affinité.
B. Cellules B CD5+
Une petite fraction de cellules B est caractérisée
par l'expression de l'antigène de différenciation
associé aux cellules T CD5 (antigène Ly-1 de la
souris). Ces cellules B (fraction Bl 4 ') font partie
d'une population séparée qui diverge tôt au
cours de l'ontogenèse de la lignée B normale et
colonise les espaces pleuraux et péritonéaux.
L'existence de cette sous-population de cellules
B n'a été confirmée que chez la souris. Les
cellules B CD5+ ont une longue durée de vie,
peuvent se renouveler et sécrètent des auto-anticorps poly-réactifs de faible affinité et de classe
IgM. L'autoréactivité de ces cellules pourrait
être due à leur différenciation dans les espaces
pleuraux et péritonéaux où, en l'absence de
contact avec les cellules stromales de la moelle,
la délétion clonale ne peut se produire.

Développement et différenciation des lymphocytes B
A. Activation des cellules B : réaction
du centre germinatif
Les follicules lymphoi'des au repos, tels que
ceux dans les ganglions fœtaux, sont composés
d'un reseau de cellules folliculaires dendritiques
(CFD) qui sont en contact avec de petites cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD à leur
surface. Suite aux contacts avec un antigène, des
follicules lymphoïdes secondaires caractérisés
par l'existence de centres germinatifs sont formés. Trois jours après le contact avec un antigène, une croissance exponentielle de cellules B
dans le centre des follicules est observée ; ces
cellules se développent d'abord en grandes cellules avec un cytoplasme abondant (blastes B
primaires), qui poussent les petites cellules au
repos vers la zone marginale des follicules.
Quelques jours plus tard, les blastes s'accumulent dans la région basale du follicule (wne foncée du centre germinatif). Dans cette région, les
dendrites cytoplasmiques des CFD forment un
réseau fin et spongieux. Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes
les sept heures; néanmoins, leur nombre n'augmente pas puisqu'ils se transforment immédiatement en petites cellules avec un noyau
globulaire (centrocyte) et quittent la zone foncée. Ces centrocytes forment la wne claire du
centre germinatif dans laquelle ils entrent en
contact avec un réseau dense de cellules dendritiques. Une grande partie des centrocytes meurt
par apoptose, surtout dans la région avoisinante
la zone foncée. De nombreux macrophages remplis de noyaux apoptotiques phagocytés (tingible bodies) en témoignent. La réaction du
centre germinatif dure environ 3 semaines;
après deux à trois mois, un faible nombre de
blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans
le centre d'un follicule «vide»,
B. Phénotype des cellules B au cours
de la réaction du centre germinatif
Les centroblastes et centrocytes montrent une
forte expression du marqueur CD38 ; à la différence des cellules B folliculaires et extra-folliculaires, ils ont perdu les marqueurs CD23 et
CD39. Les centroblastes expriment également le
marqueur CD77.
L'hypermutation somatique dans les centroblastes est associée à un arrêt transitoire de la

transcription des gènes des immunoglobulines.
Les centroblastes sont donc Ig négatifs à leur
surface. Les centrocytes réexpriment des immunoglobulines et peuvent ainsi reconnaître les
antigènes sur la membrane des CFD. Ils peuvent
se différencier de nouveau en centroblastes mais
aussi en cellules B mémoire ou en plasmoblastes
qui se différencient finalement en plasmocytes
dans la moelle osseuse ou dans les muqueuses
du tube gastro-intestinal.
C. Sélection d'anticorps de haute affinité
par hypermutation
dans le centre germinatif
Les centroblastes montrent un taux de mutation
dans les gènes des immunoglobulines extrêmement élevé (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps d'affinité variable.
Sous forme de centrocytes, ils migrent vers la
zone claire du centre germinatif, où une interaction de forte affinité avec une CFD présentatrice
d'un antigène est nécessaire à leur survie. Les
cellules T de la zone claire fournissent aux centrocytes un signal de survie supplémentaire à
travers l'antigène CD40. Ils retournent alors
dans la zone foncée et entrent dans une nouvelle
phase de division sous forme de centroblastes.
Les mutations ponctuelles peuvent accroître
l'affinité des immunoglobulines de surface pour
l'antigène. Par exemple, la substitution d'un seul
acide aminé peut augmenter l'affinité d'un facteur 10. Ce mécanisme sert donc à sélectionner
des cellules B produisant des anticorps de haute
affinité bien adaptés à l'antigène.

Développement et différenciation des lymphocytes B
A. Structure des immunoglobulines
Les immunoglobulines sont les récepteurs de
l'antigène des cellules B. Elles sont exprimées à
la surface de cellules B matures, et produites et
sécrétées dans le sang par les plasmocytes, les
cellules B en fin de différenciation. Les immunoglobulines sont des glycoprotéines composées
de deux chaînes lourdes identiques (H : heavy
cham) et de deux chaînes légères identiques
(L : light chain). Ils ont un poids moléculaire de
50 à 70 000 Da et 25000 Da respectivement.
Les chaînes légères possèdent deux formes différentes : kappa (K) et lambda (X).
Les résidus cystéine forment des ponts entre
les chaînes d'une immunoglobuline. Le clivage
d'une molécule d'immunoglobuline par l'enzyme papaine produit deux fragments identiques
capables de fixer l'antigène (fragment Fab :
fragment fixant l'antigène) et un fragment Pc ne
pouvant pas lier l'antigène (Fc : cristallisable).
Les fragments Pc contiennent des sites de fixation du facteur du complément Clq {voir aussi
P. 52).
Les chaînes légères sont composées de deux
domaines de taille similaire : la partie constante
(C^) montre peu de variabilité entre les diverses
immunoglobulines, alors que la partie variable
(VjJ) est caractérisée par une variabilité extrême
de la séquence primaire. Les deux domaines
sont composés d'environ 110 acides aminés
(AA). Les chaînes lourdes sont également composées d'un domaine variable (Vy, environ 110
AA) et de trois domaines constants (Cpp quatre
dans le cas d'IgM et IgE). Les divers domaines
des immunoglobulines possèdent des structures
globulaires similaires avec plusieurs feuillets
antiparallèles et des ponts disulfure.
B. «Superfamille» d'immunoglobulines
Des domaines globulaires de structure similaire
caractérisent une série de molécules du système
immunitaire : la superfamille d'immunoglobulines. Outre les immunoglobulines, de nombreuses molécules font partie de cette famille :
le récepteur des cellules T (TCR), les molécules
du complexe majeur d'histocompatibilité
(CMH) de classes 1 et II, certaines molécules
impliquées dans les interactions cellulaires telles
que CD4, CD8, CD 19 et CD22, le récepteur des
immunoglobulines polymériques (poly-IgR) qui

permet le passage d'IgA et d'IgM à travers les
cellules épithéliales et, enfin, des molécules
d'adhésion telles que CD56.
C. Les régions hypervariables
déterminent la spécificité
pour l'antigène
Les domaines variables des chaînes lourdes et
légères contiennent des régions avec une variabilité extrême de la séquence d'acides aminés :
les régions hypervariables.
Il s'agit de segments de 6 à 8 AA localisés
respectivement autour des positions 30, 50 et 93
des chaînes légères ou des positions 32, 55 et 98
des chaînes lourdes. Ils déterminent la spécificité de la liaison de l'antigène et sont appelés
régions déterminant la complémentarité (complementarity determining région, CDR). La substitution d'un seul acide aminé dans ces régions
peut avoir un effet important sur la fixation d'un
antigène.
La partie constante des immunoglobulines
déclenche les fonctions effectrices telles que la
fixation du complément, l'interaction avec des
récepteurs spécifiques (récepteurs Fc) de différentes cellules ou le transfert transplacentaire.
Les immunoglobulines peuvent elles-mêmes
être reconnues comme antigènes puisqu'elles
possèdent trois déterminants antigéniques différents : les déterminants isotypiques, allotypiques
et idiotypiques. Les déterminants isotypiques
correspondent aux différences entre les différentes classes d'immunoglobulines, les sousclasses et les chaînes lourdes et légères. Les
déterminants allotypiques déterminent les différences entre les immunoglobulines d'un même
isotype et sont surtout trouvés dans le cas des
IgG. Les déterminants idiotypiques correspondent aux déterminants individuels d'un anticorps
donné, c'est-à-dire à la variabilité des CDR.

Développement et différenciation des lymphocytes B
A. Électrophorèse des protéines
Les protéines du sérum peuvent être séparées
dans un champs électrique en albumines, o^-,
a^-, p- et y-globulines. Les immunoglobulines
de type IgG migrent dans la fraction des y-globulines alors que d'autres Ig, avant tout IgM et
IgD, possèdent une plus faible mobilité électrophorétique et se trouvent dans la fraction des fiou même des o^-globulines.
B. Différentes formes
des immunoglobulines
Les anticorps circulants sont produits et sécrétés
par les plasmocytes de la moelle osseuse et le
tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Les
immunoglobulines IgA dominent et protègent
contre des bactéries dans la salive, dans les
sécrétions du système bronchique et des voies
urinaires, dans les larmes, le colostrum et le lait
maternel.
Les cellules B matures expriment des immunoglobulines à leur surface. Une partie des
immunoglobulines est liée à d'autres cellules, en
général par des récepteurs Fc (granulocytes,
mastocytes, monocytes/macrophages, cellules
épithéliales).
C. Immunoglobulines : structure et
caractéristiques
Les immunoglobulines IgG fournissent la plupart des immunoglobulines du sérum. On distingue quatre sous-classes : IgGl, IgG2, IgG3,
IgG4. Ces sous-classes se distinguent par leurs
chaînes y distinctes (y, à 74). Les chaînes lourdes
sont composées d'un domaine variable et de
trois domaines constants. Les IgG ont un poids
moléculaire d'environ 150 kDa; les chaînes
légères (environ 212 AA) contribuent à environ
23 kDa tandis que les chaînes lourdes (environ
450 AA) contribuent à 50 à 70 kDa selon la
sous-classe. L'IgG3 possède un poids moléculaire plus. élevé que les autres IgG, dû à une
longue série de ponts disulfure dans la région
dite hinge ou de jonction. L'IgG3 fixe aussi le
complément de façon très efficace.
Les immunoglobulines IgA du sérum sont en
général monomériques à l'exception de 15 p. 100
sous forme de dimères et d'une faible proportion
de polymères. Les dimères IgA sont liés par une
chaîne J. On distingue deux sous-classe d'IgA :

IgAl et IgA2. Elles possèdent un nombre différent de ponts disulfure dans la région hinge. Les
IgA sont fortement glycosylées et ne peuvent pas
fixer le complément.
Les molécules d'IgM forment majoritairement des complues pentamériques (poids
moléculaire d'environ 900 kDa) ; une faible proportion forme d'autres complexes multimériques ou reste monomérique. Cet isotype
représente les immunoglobulines «classiques»
de surface sur les cellules B matures. Les IgM
Possèdent quatre domaines constants et sont
assemblées en complexes pentamériques par
l'intermédiaire de chaînes J. L'IgM fixe le complément avec une haute affinité.
L'IgD est une autre immunoglobuline fréquemment trouvée à la surface des cellules B
humaines ; sa fonction précise dans le sérum est
inconnue.
La concentration d'IgE libre détectable dans
le sérum est très faible. L'IgE se lie aux granulocytes basophiles et iux mastocytes et peut, chez
les personnes allergiques, être détectée sur les
Cellules épithéliales des muqueuses bronchiques
et gastro-intestinales. L'IgE est importante dans
la défense contre les parasites et joue un rôle
crucial dans les léactions d'hypersensibilité
immédiate (voir p. 57).

D. Transport d'IgC à travers l'épithélium
intestinal
Les molécules l'IgG du lait maternel sont
internalisées par des cellules épithéliales spécialisées dans l'intestin du nourrisson puis relarguées dans le sang à l'aide d'un gradient de pH

E. Exportation dIgA
Les molécules d'IgA destinées à la sécrétion forment des dimères associés à une composante
sécrétoire (environ 70 000 Da) : cette dernière
est une partie du ré:epteur membranaire qui fixe
1 ' IgA à la face extniuminale des cellules épithé
liales. Le réceptem est ensuite clivé, et la partie
liant l'IgA est relaiguée avec cette dernière.


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